《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》5月16日訊（編輯 宋子喬） CRISPR基因編輯取得突破性進(jìn)展，首次有研究團(tuán)隊(duì)在短短六個(gè)月內(nèi)開(kāi)發(fā)出“為一人定制”的CRISPR體內(nèi)治療藥物。

日前，美國(guó)費(fèi)城兒童醫(yī)院與賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)將定制的CRISPR基因編輯療法，成功應(yīng)用在一名患有罕見(jiàn)遺傳病的兒童（9.5個(gè)月大）身上。這項(xiàng)研究成果已發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上，并在美國(guó)基因與細(xì)胞治療學(xué)會(huì)年會(huì)上進(jìn)行了報(bào)告。

賓夕法尼亞出生的KJ患有一種罕見(jiàn)的代謝疾病——氨基甲酰磷酸合成酶1（CPS1）缺陷癥，這是屬于尿素循環(huán)障礙的一種?？茖W(xué)家們選擇CRISPR基因編輯療法，并在短短數(shù)月內(nèi)創(chuàng)建了包含KJ突變的小鼠模型與細(xì)胞系，在體內(nèi)外進(jìn)行療效驗(yàn)證，并通過(guò)猴子實(shí)驗(yàn)評(píng)估安全性與有效性，并完成適用于人體的藥物生產(chǎn)。這款定制藥物于KJ出生6個(gè)月時(shí)正式完成，并被命名為“kayjayguran abengcemeran”，簡(jiǎn)稱k-abe，以KJ之名命名。這由一種新一代堿基編輯器和一條精準(zhǔn)識(shí)別KJ突變的引導(dǎo)RNA所組成，兩者被封裝進(jìn)脂質(zhì)納米顆粒中，用于遞送到肝細(xì)胞。

監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，接受幾個(gè)月的治療后，KJ的血氨濃度、谷氨酰胺水平和尿氨酸水平均向正常方向回調(diào)；肝功能指標(biāo)雖有輕度波動(dòng)，但始終未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。最重要的是，他的神經(jīng)系統(tǒng)未出現(xiàn)進(jìn)一步損害。他開(kāi)始坐起來(lái)，開(kāi)始表現(xiàn)出與其他同齡嬰兒一樣的活力。然而醫(yī)生們?nèi)员３种?jǐn)慎，不輕言“治愈”。因?yàn)橐嬲谰庉嬍欠癯晒?，他們必須做肝穿刺活檢，但那對(duì)KJ太過(guò)危險(xiǎn)。

該突破將為治療目前尚無(wú)有效療法的罕見(jiàn)疾病打開(kāi)新的大門(mén)，標(biāo)志著人類首次真正實(shí)現(xiàn)了為單個(gè)病患量身定制的基因編輯治療。

諾貝爾獎(jiǎng)得主Jennifer Doudna教授評(píng)價(jià)道：“在如此短的時(shí)間內(nèi)，成功開(kāi)發(fā)出按需設(shè)計(jì)的CRISPR療法，這是醫(yī)學(xué)史上一個(gè)重要的里程碑。我們由此踏入了一個(gè)嶄新的時(shí)代——一個(gè)曾經(jīng)無(wú)法治愈的遺傳疾病也有望得到有效治療的時(shí)代?！?/p>

值得注意的是，Jennifer Doudna是CRISPR療法的開(kāi)創(chuàng)者之一。該療法由2020年諾獎(jiǎng)得主Emmanuelle Charpentier和Jennifer Doudna在2012年一篇論文中提出。

CRISPR技術(shù)已成基因編輯主流技術(shù) 商業(yè)化路徑有待探索

基因編輯工具技術(shù)經(jīng)歷了ZFNs技術(shù)、TALENs技術(shù)、CRISPR技術(shù)的三代更新迭代發(fā)展，基因編輯的效率、精確度和便利性都有了顯著的提高。

CRISPR/Cas9系統(tǒng)，為目前發(fā)現(xiàn)存在于多數(shù)細(xì)菌與絕大多數(shù)的古菌中的一種后天免疫系統(tǒng)，以消滅外來(lái)的質(zhì)粒或者噬菌體，并在自身基因組中留下外來(lái)基因片段作為“記憶”。由于其簡(jiǎn)單、高效、低成本和可編程的特點(diǎn)，CRISPR技術(shù)已經(jīng)成為目前基因編輯領(lǐng)域的主流技術(shù)。

世界首款CRISPR基因編輯療法于2023年獲批上市。這一年，美國(guó)藥企福泰制藥（Vertex Pharmaceuticals）與瑞士基因編輯公司（CRISPR Therapeutics）合作開(kāi)發(fā)的CRISPR基因編輯治療藥物Casgevy先后獲得英國(guó)藥品與保健品管理局（MHRA）與美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準(zhǔn)，該藥用于治療12歲及以上患有復(fù)發(fā)性血管閉塞危象(VOC)的鐮狀細(xì)胞病(SCD)患者。

根據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球有多種CRISPR基因編輯療法處于活躍研發(fā)狀態(tài)。

產(chǎn)業(yè)鏈角度，上游為提供原料、耗材等基因合成的公司（以金斯瑞生物科技等為代表），中游為CDMO公司（以和元生物等為代表），下游則為基因編輯治療公司。國(guó)內(nèi)基因編輯技術(shù)進(jìn)展較快的企業(yè)有邦耀生物、瑞風(fēng)生物、博雅輯因、天澤云泰等。

邦耀生物的BRL-101是一款依托邦耀生物自主研發(fā)的造血干細(xì)胞平臺(tái)(ModiHSC)開(kāi)發(fā)的基因治療產(chǎn)品，適應(yīng)癥為輸血依賴型β-地中海貧血，即將進(jìn)入II期臨床階段。

瑞風(fēng)生物的RM-001是其自主研發(fā)的用于治療TDT的自體造血干細(xì)胞基因編輯產(chǎn)品。RM-001利用CRISPR/Cas基因編輯技術(shù)永久修飾γ-珠蛋白啟動(dòng)子，激活人體內(nèi)天然胎兒血紅蛋白合成，使紅細(xì)胞恢復(fù)正常生理功能并擺脫輸血，達(dá)到單次給藥根治β-地貧的目的。目前RM-001正在I期臨床中進(jìn)行研究。

博雅輯因的ET-01，即CRISPR/Cas9基因修飾BCL11A紅系增強(qiáng)子的自體CD34+造血干細(xì)胞注射液，是一款自體的、體外基因編輯細(xì)胞療法，用于治療TDT，正處于I期臨床研究階段。

CRISPR技術(shù)在疾病治療、基因功能調(diào)控、藥物研發(fā)等多個(gè)方面具有廣闊的應(yīng)用前景，其臨床價(jià)值已經(jīng)得到確認(rèn)，但實(shí)際用藥過(guò)程（以Casgevy為例）涉及干細(xì)胞收集、化療預(yù)處理、干細(xì)胞回輸?shù)冗^(guò)程，復(fù)雜且耗時(shí)，同時(shí)定價(jià)昂貴，基因療法產(chǎn)品動(dòng)輒是是“百萬(wàn)美元”級(jí)別的“天價(jià)藥物”。

比如上文提及的Casgevy定價(jià)220萬(wàn)美元；此前FDA批注的美國(guó)藍(lán)鳥(niǎo)生物（Bluebird Bio）的基因療法產(chǎn)品Zynteglo，用于治療β-地中海貧血患者，定價(jià)280萬(wàn)美元，當(dāng)時(shí)打破了全球最貴藥物的記錄，成為“天價(jià)藥王”。

故目前在研的基因編輯治療項(xiàng)目適應(yīng)癥以罕見(jiàn)病為主，因此支付端與保險(xiǎn)的對(duì)接成為商業(yè)化路徑中重要的一環(huán)。